从1963年，生物学家无心插柳般发现了PARP，到2005年首次证实了PARP抑制剂与乳腺癌易感基因（BRCA）1/2突变之间存在“合成致死”效应，再到自2014年首 款PARP抑制剂上市，PARP靶点经历了半个多世纪走进大众视野。PARP抑制剂的成功研发，对部分肿瘤的药物治疗方案带来了革命性的变化。
PARP抑制剂成药至今，已近十年，全球范围内先后问世6款PARP抑制剂，当前国内上市也有5款，2款进口药，3款国产自主创新药。
(资料图片)
齐鲁制药斩获首仿
5月17日，NMPA发布批件，齐鲁制药的4类仿制药奥拉帕利（Olaparib）获批上市。
奥拉帕利是一款口服PARP抑制剂，通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，达到杀死癌细胞死亡的目的。
图源：NMPA 官网
我们知道，此前国内PARP抑制剂市场并无仿制药的身影，此次奥拉帕利仿制药获批，齐鲁制药不仅拿下奥拉帕利的国内首仿，更是打响了PARP抑制剂仿制药赛道第一枪。
奥拉帕利片由阿斯利康研发，最早于2014年先后在欧盟和美国获批上市，也是全球首 款获批上市且获批适应症最多的PARP抑制剂。截至目前，奥拉帕利已在各地区相继获批卵巢癌、乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、胰 腺癌、输卵管癌、腹膜癌等多项适应症。
在PARP抑制剂抑制剂赛道，奥拉帕利是当之无愧的重磅炸 弹药物。上市以来，销售额一路稳步增长，根据近三年阿斯利康的财报，2019年全球销售额为11.98亿美元；2020年为17.76亿美元，同比增长42.2%；2021年为23.48亿美元，同比增长32.2%；2022年最新销售额达26.38亿美元，同比增长12.4%，位列全球药物销售榜单54位。到2022年，奥拉帕利的销售额占PARP抑制剂总销售额的62.9%以上，这战绩让其他同赛道竞品望尘莫及。
2018年8月，奥拉帕利 来到中国，是国内首 个上市的PARP抑制剂，最初获批适应症是卵巢癌，填补了国内卵巢癌靶向新药治疗领域近三十年的空白。据CDE专利登记平台，奥拉帕利的化合物专利在2024年3月到期，用途专利在2024年11月到期，制剂专利在2029年10月到期。
2018年，由于价格高昂，奥拉帕利销售额收入仅1986万元。2019-2022年奥拉帕利经历多次医保谈判，价格从24790元/盒降到5026元/盒。得益于医保降价后药品快速放量，2019到2021年，奥拉帕利在公立医院终端+零售终端销售收入分别为2.39亿元、9.49亿元、11.63亿元。在2021年破10亿大关，2022年继续一路看涨，销售额超13亿元。随着奥拉帕利在国内获批的适应症越来越多，目前包括包括卵巢癌、输卵管癌、去势抵抗性前列腺癌单药治疗等，国内一众仿制药企业对这个极具“钱景”的重磅产品趋之若鹜。
截至目前国内已有8家企业入局奥拉帕利仿制药赛道。最早在国内布局奥拉帕利仿制药的企业是齐鲁制药，于2021年10月向国家药监局提交上市申请并获受理。自齐鲁制药率先提交奥拉帕利仿制药上市申请开始，国内其他药企纷纷效仿。
宣泰医药在2022年1月申报，是继齐鲁制药之后第二家申报奥拉帕利仿制药的企业，湖南科伦制药在2022年9月报产，成为第三家，之后包括石药集团欧意药业、华东制药、科伦制药、山香药业和Natco Pharma（进口5.2类）共5家陆续提交上市申请，目前，科伦制药、宣泰医药已开展并公示了其奥拉帕利片的BE试验。
图源：CDE官网
如今的奥拉帕利仿制药赛道热闹非凡，随着齐鲁药业打响奥拉帕利仿制药第一枪，PARP抑制剂的仿制药与创新药之间“同台竞技”也将拉开序幕。
PARP抑制剂赛道竞争
目前全球范围内已经获批6款PARP抑制剂，国内上市5款：阿斯利康的奥拉帕利、百济神州的帕米帕利、GSK与再鼎医药联合开发的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利以及辉瑞的他拉唑帕利。其中2款进口药，3款国产自主创新药，可以说，在PARP抑制剂赛道，创新药还是比较给力的。
国内PARP抑制剂上市情况
图源：公开资料整理
辉瑞的他拉唑帕利是前不久(4月1日)刚刚在中国获批上市，目前尚未正式销售。不过辉瑞的入局，使得国内PARP抑制剂形成“五足鼎立”的态势，阵营又进一步扩充。
PARP抑制剂的价格一直备受关注，目前为止，除他拉唑帕利，其余4款都已经通过医保谈判纳入2022年新一轮的医保报销目录，对于卵巢癌患者来说，高昂的医药费用不再是“拦路虎”。
在国内，奥拉帕利凭借先发优势目前依旧占据主导市场，但随着越来越多竞争对手入场，奥拉帕利一家独大的局面正渐渐瓦解，尼拉帕利便是快速瓜分市场的那匹黑马。
根据再鼎医药的财报显示，2020年上市首年，尼拉帕利年销售额就达2.17亿元，2020年进入医保后（2021年3月1日开始执行），尼拉帕利价格从24990元/盒降至5778元/盒，销售规模大涨近两倍至6.3亿元，2022年延续迅猛增长的势头，营收10.16亿元，成为PARP抑制剂赛道继奥拉帕利之后的第二个破10的大单品，且2022年销售额快逼近奥拉帕利。在尼拉帕利的市场份额的快速扩增下，奥拉帕利的从2021年开始，奥拉帕利医院终端的增速开始放缓，同时在零售终端，奥拉帕利销售收入出现了轻微下滑。
与奥拉帕利相比，尼拉帕利也展现了诸多优势：尼拉帕利体内半衰期长达36小时，药物的吸收利用度良好，每天只需要口服1次，而奥拉帕利一天需要口服2次；尼拉帕利是通过羧酸酯酶代谢吸收的，并不是CYP3A酶，所以一般的饮食是不会影响尼拉帕利的吸收利用，也就是说，尼拉帕利受食物和药物的影响比较小，服药更方便，患者依从性好；进入医保后，尼拉帕利价格（4584元/盒）上比奥拉帕利（5026元/盒）低，二者都是每月2盒用量，患者一年用尼拉帕利可比奥拉帕利节省1万多的治疗费用，显然这对患者有一定的吸引力，这或许也是尼拉帕利能快速占领市场的原因之一，未来尼拉帕利无疑是奥拉帕利绕不开的竞争对手。
另外，氟唑帕利和帕米帕利上市时间较晚，目前氟唑帕利和帕米帕利获批适应症相对较少，不过恒瑞医药和百济神州为了更多抢占市场份额，努力在拓展新适应症，随着氟唑帕利（2021年底）和帕米帕利（2021年底）进入医保，2022年1月正式开始执行，逐渐实现放量，开始崭露头角，奥拉帕利未来的市场份额或将再度被“蚕食”。
不过，如今奥拉帕利迎来首仿，创新药与奥拉帕利仿制药的竞争随之开始，PARP抑制剂产品的价格、市场份额等方面或将面临更多变动。
此外，除已上市的创新药，背后的PARP抑制剂创新药在研阵容不可小觑。根据不完全统计，目前全球在研PARP抑制剂已超50个，多集中在肿瘤领域。目前塞洛菲与TriAct Therapeutics联合开发的的依尼帕尼、艾伯维的维利帕尼、强生的尼拉帕利+醋酸阿比特龙双作用片剂、君实生物与英派药业联合开发Senaparib都进入了临床试验III期；阿斯利康的AZD5305、辰欣药业的美呋哌瑞 、迪诺医药的SC10914 等处于临床试验II期；正大天晴的TQB3823、人福医药的WXFL10040340处于临床I期。
全球进入临床III期试验的PARP抑制剂
图源：药渡数据整理
目前，国际在研赛道上，强生跑得最快，今年2月28日，强生宣布向美国FDA提交了尼拉帕利+醋酸阿比特龙双作用片剂（DAT）的新药申请（NDA），用于治疗BRCA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，如果获得批准，这将是美国首 个获批用于携带BRCA突变mCRPC患者的DAT制剂。而4月18日，CDE官网显示，强生尼拉帕利醋酸阿比特龙片中国上市申请已获受理。
从国内企业来看，进展最快的是君实生物与英派药业联合开发的Senaparib。2023年4月11日，君实生物宣布宣布，其与英派药业合作开发的PARP抑制剂Senaparib（产品代号：JS109/IMP4297）用于国际妇产科联盟（FIGO）Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，对一线含铂化疗达到完全或部分缓解后维持治疗的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究（FLAMES研究，NCT04169997）已完成方案预设的期中分析。独立数据监查委员会（IDMC）判定研究的主要终点达到方案预设的优效界值。君实生物与英派药业将于近期与监管部门沟通递交该药品的新药上市申请事宜。
值得注意的是，目前，阿斯利康也正在开发下一代PARP抑制剂 AZD5305，有望成为较其他 PARP 抑制剂具有更强疗效和安全性的下一代 PARP 抑制剂，且具有作为单一疗法和组合疗法的多种临床开发选择，AZD5305也被视为奥拉帕利的潜在继任者。
毋庸置疑，无论国内还是全球范围内，药企们对于PARP 抑制剂的研发始终热情高涨，后劲十足。
近几年，PARP已经成为了热门靶点之一，不可否认，PARP抑制剂市场潜力无限。根据未来市场洞察(FMI)，仅2022年，全球PARP抑制剂市场超过55.1亿美元，2022-2026年预测期内以11.2%的惊人复合年增长率增长，2026年需求预计将超过84.3亿美元。
未来，随着齐鲁制药的奥拉帕利仿制药进入销售，势必抢占国内一部分PARP抑制剂创新药的市场份额，PARP抑制剂赛道竞争将愈演愈烈。
参考资料
1.阿里斯康、百济神州、再鼎医药2022年报
2.《PARP 抑制剂研发进展》西南证券，2023年2月27日
3.《卖出13亿的「奥拉帕利」，齐鲁拿下首仿！原研已从2w降到5千》药春秋，2023年5月18日
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